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　　魔高一尺，道高一丈。新冠病毒自出現(xiàn)以來(lái)一直在變異之中，給人們帶來(lái)了很多新挑戰(zhàn)。而針對(duì)新冠病毒變異株，新冠疫苗升級(jí)的各種研究也一直在緊鑼密鼓進(jìn)行之中。

　　5月1日，由國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所研發(fā)的奧密克戎變異株新冠病毒滅活疫苗序貫免疫臨床研究，在浙江杭州正式啟動(dòng)。志愿者們經(jīng)過(guò)相關(guān)檢測(cè)、知情同意、基礎(chǔ)體檢、血液采樣等環(huán)節(jié)后，在樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院接種了奧株新冠滅活疫苗。這是全球首支進(jìn)入臨床試驗(yàn)的、針對(duì)奧密克戎變異株的新冠病毒滅活疫苗。

　　1 病毒變異，疫苗也可以變

　　疫苗的研發(fā)無(wú)論有多少種技術(shù)路線，都是要利用新冠病毒作為抗原，有的是利用滅活的新冠病毒作為抗原，有的是利用新冠病毒的某一部分，如外殼、包膜的一部分，或特殊部位的一部分，如新冠病毒刺突蛋白上的幾十種受體結(jié)合域作為抗原。

　　刺突蛋白是新冠病毒與人體(宿主)細(xì)胞結(jié)合的重要結(jié)構(gòu)，刺突蛋白的基因突變不僅會(huì)改變病毒的傳染性、致病性和毒性，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫應(yīng)答產(chǎn)生變化，如中和抗體產(chǎn)生的多與少。

　　現(xiàn)在，新冠病毒的變異主要是刺突蛋白上的受體結(jié)合域發(fā)生了多種變化。目前，引發(fā)全世界新冠疫情的主要病原體是奧密克戎變異株的分支BA.2，它有50多個(gè)氨基酸突變，其中29個(gè)存在于刺突蛋白上。

　　疫苗研究是以病毒和病毒的部分構(gòu)件(如刺突蛋白上的一些突變)作為抗原，如果病毒發(fā)生了變化，就要以變化的病毒作為原件，這樣的疫苗接種后，才能刺激人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別變異的病毒，并產(chǎn)生足夠量的中和抗體，以阻止病毒入侵人體細(xì)胞。

　　當(dāng)病毒變異后，只有以滅活的全病毒作為抗原，或以刺突蛋白上變異的氨基酸作為抗原來(lái)研發(fā)疫苗，才會(huì)有的放矢。這種情況有點(diǎn)像每年的流感疫苗，由于流感病毒包膜上的主要抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶有變化，而且這兩種抗原有幾十種組合，因此每年都要根據(jù)流感病毒的變化重新研發(fā)疫苗。未來(lái)，多變的新冠病毒也會(huì)促使人們頻頻研發(fā)不同的疫苗，來(lái)應(yīng)對(duì)變異的病毒所引發(fā)的疫情。

　　2 我國(guó)研發(fā)奧株疫苗的技術(shù)路線

　　老疫苗是以新冠病毒原始株為抗原研發(fā)的疫苗。因此，老疫苗可統(tǒng)稱(chēng)為1.0版，新疫苗是以變異的病毒為抗原研發(fā)的，可以統(tǒng)稱(chēng)為2.0版。

　　新冠變異病毒株比較多，現(xiàn)在引發(fā)感染和發(fā)病的主要是奧密克戎變異株，因此，以?shī)W密克戎變異株為抗原研發(fā)的疫苗，即奧株疫苗就成為新疫苗的代表。

　　疫苗的5種技術(shù)路線可以產(chǎn)生不同的疫苗，在1.0版本中有這5個(gè)類(lèi)型的疫苗，即將研發(fā)出來(lái)的2.0版本也將會(huì)有這5類(lèi)疫苗。它們分別是：滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗。

　　我國(guó)過(guò)去以新冠病毒的原始株為抗原研發(fā)疫苗，生產(chǎn)得最多的是滅活疫苗，包括國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所研發(fā)的滅活疫苗和北京科興中維生物技術(shù)有限公司的滅活疫苗，分別簡(jiǎn)稱(chēng)為國(guó)藥疫苗和科興疫苗。目前我國(guó)研發(fā)的2.0新疫苗奧株疫苗也是以滅活疫苗為主，即以滅活的奧密克戎全病毒作為抗原。

　　4月26日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)科興控股生物、國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物基于奧密克戎變異株研制的新冠病毒滅活疫苗進(jìn)入臨床研究，用以評(píng)價(jià)新冠病毒變異株疫苗在各類(lèi)人群中的安全性和免疫原性。這是全球最早獲批進(jìn)入臨床的奧密克戎株滅活疫苗。

　　一種疫苗在經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)之后，還必須經(jīng)過(guò)人體1-3期臨床試驗(yàn)，才能正式獲批，用于疾病防治。此前對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果顯示，科興奧密克戎變異株滅活疫苗安全有效。與此同時(shí)，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物利用新建的P3高等級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室，完成了奧株毒種的篩選、傳代、擴(kuò)增，建立了三級(jí)毒種庫(kù)，完成了工藝驗(yàn)證、多批規(guī)�；�產(chǎn)品的制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、動(dòng)物體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)和免疫原性研究。結(jié)果顯示，國(guó)藥奧株新冠滅活疫苗可以針對(duì)奧株及多種變異株產(chǎn)生高滴度中和抗體。

　　在獲得批準(zhǔn)后，中國(guó)生物公司和科興公司都將采用隨機(jī)、雙盲、隊(duì)列研究的形式，在已完成2或3劑新冠疫苗接種的18歲及以上人群中進(jìn)行免疫臨床研究，以評(píng)價(jià)奧密克戎變異株新冠病毒滅活疫苗的安全性和免疫原性。

　　與此同時(shí)，我國(guó)2.0新疫苗奧株疫苗的研發(fā)中也有重組蛋白疫苗路線。重組蛋白新冠疫苗就是對(duì)奧密克戎變異株刺突蛋白受體結(jié)合域的天然結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行生物學(xué)解析和計(jì)算，采用基因工程技術(shù)重組病毒的抗原蛋白，以此作為抗原來(lái)生產(chǎn)疫苗，接種后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)奧密克戎變異株的中和抗體，阻斷病毒與人體細(xì)胞結(jié)合。中國(guó)現(xiàn)在研發(fā)的2.0重組蛋白疫苗是在第一代重組新冠疫苗的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)奧密克戎流行株突變位點(diǎn)的演化規(guī)律和免疫逃逸能力進(jìn)行計(jì)算分析，設(shè)計(jì)研發(fā)的第二代廣譜新冠疫苗。

　　4月26日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局同時(shí)批準(zhǔn)了國(guó)藥中生生物技術(shù)研究院/新型疫苗國(guó)家工程研究中心研發(fā)的奧株重組新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)。因此中國(guó)的2.0版奧株疫苗有三種，其中滅活疫苗有兩種，重組疫苗有一種。

　　3 針對(duì)不同變異株的新疫苗都在研發(fā)

　　新冠病毒的變異株不僅是奧密克戎一種，未來(lái)的2.0版本新疫苗還有針對(duì)不同變異株的多種疫苗。

　　世界衛(wèi)生組織的新冠病毒進(jìn)化技術(shù)咨詢(xún)組把變異病毒分為三類(lèi)：關(guān)心變體、關(guān)切變體和嚴(yán)重后果變體。目前，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為嚴(yán)重后果變體尚未出現(xiàn)，需要重點(diǎn)監(jiān)控的是關(guān)切變體，有5個(gè)，分別是：2020年12月在英國(guó)發(fā)現(xiàn)的阿爾法變異株；2020年12月在南非發(fā)現(xiàn)的貝塔變異株；2021年1月在巴西發(fā)現(xiàn)的伽馬變異株；2020年底在印度發(fā)現(xiàn)的德?tīng)査�變異株�?021年底在南部非洲發(fā)現(xiàn)的奧密克戎變異株。

　　早在2021年德?tīng)査�變異株流行之時(shí)，當(dāng)年9月，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心就從廣東、上海、北京等輸入疫情比較多的臨床樣本中，成功分離到了多株德?tīng)査�毒株。通過(guò)連續(xù)三代的克隆純化，初步完成了疫苗毒株選育與鑒定以及三級(jí)種子庫(kù)的建立，并且做好了從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入生產(chǎn)車(chē)間規(guī)�；�生產(chǎn)前的準(zhǔn)備。

　　只是后來(lái)疫情發(fā)生突變，奧密克戎成為傳播更快和覆蓋面更廣、引發(fā)全球疫情的主要變異株，因此研發(fā)2.0疫苗的重心轉(zhuǎn)到了奧株疫苗，德?tīng)査�疫苗按下了暫停鍵。但是，這并非意味著不再研究其他變異株的新疫苗。中國(guó)的各個(gè)疫苗研發(fā)單位還開(kāi)展了針對(duì)新冠病毒不同變異株的廣譜或多價(jià)重組蛋白疫苗的研究，也開(kāi)展了針對(duì)貝塔毒株、德?tīng)査�毒株的腺病毒載體疫苗和核酸疫苗的研發(fā)工作，一些科研單位已完成了動(dòng)物有效性和安全性實(shí)驗(yàn)。

　　這些工作其實(shí)是在為未來(lái)做準(zhǔn)備，一旦新冠病毒變異株再?gòu)膴W密克戎轉(zhuǎn)到其他變異株，或產(chǎn)生新變異株，也能有備無(wú)患，迅速啟動(dòng)針對(duì)不同變異株新疫苗的研究，并進(jìn)行規(guī)�；�生產(chǎn)。

　　4 其他國(guó)家也在研發(fā)新疫苗

　　世界上的其他國(guó)家也在研發(fā)針對(duì)新冠變異株的2.0新疫苗，其中美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研發(fā)的2.0新冠疫苗已經(jīng)進(jìn)行了臨床3期試驗(yàn)。

　　這種疫苗稱(chēng)為GPB510，是一種蛋白質(zhì)分子疫苗，是用部分抗原，如病原體的蛋白質(zhì)、多糖或肽制成的疫苗，實(shí)際上也可以歸類(lèi)到重組蛋白疫苗中。

　　從作用機(jī)理和研發(fā)路線看，GPB510是由蛋白質(zhì)納米顆粒構(gòu)成，外形上是一個(gè)微小的蛋白質(zhì)球，上面布滿(mǎn)了60個(gè)新冠病毒的刺突蛋白受體結(jié)合域。這種蛋白質(zhì)納米分子疫苗在2020年底進(jìn)入研發(fā)狀態(tài)，對(duì)動(dòng)物的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納米顆粒疫苗在低劑量下可以產(chǎn)生高水平的病毒中和抗體，后者可針對(duì)冠狀病毒刺突蛋白的多個(gè)不同位點(diǎn)產(chǎn)生免疫刺激作用并產(chǎn)生抗體，因而對(duì)新冠病毒變異株具有抗御作用。

　　GPB510疫苗對(duì)新冠變異株有刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體的原理在于，這種疫苗采用了新冠病毒的多種抗原成分，即刺突蛋白上的幾十種受體結(jié)合域。這些新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合域的蛋白分子，能刺激體內(nèi)的免疫細(xì)胞產(chǎn)生中和抗體，并同時(shí)記住這些變異分子。因此，當(dāng)接種疫苗后，機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別新冠病毒變異株，并產(chǎn)生抗體。

　　今年4月25日，通過(guò)對(duì)4037名18歲以上成年人的多國(guó)3期臨床試驗(yàn)，并比較牛津/阿斯利康疫苗Vaxzevria(腺病毒載體疫苗)的效果(研究方法是，一組給予GPB510，對(duì)照組給予Vaxzevria，分兩次間隔4周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPB510比Vaxzevria產(chǎn)生的保護(hù)性抗體水平更高。

　　延伸閱讀

　　新疫苗在研發(fā)老疫苗還管用嗎

　　新的研究表明，盡管新冠病毒發(fā)生了變異，但老疫苗還是管用。以色列于2022年1月4日啟動(dòng)了面向高危人群開(kāi)放第四次新冠疫苗的接種計(jì)劃，包括年齡為60歲以上的老年人及免疫缺陷人群，注射的疫苗為輝瑞B(yǎng)N162b2疫苗。

　　4月13日，以色列研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上發(fā)表了接種第四針疫苗的一項(xiàng)研究，顯示在奧密克戎流行期，接種了第四針新冠疫苗(老疫苗)的人，抵抗病毒的能力顯著強(qiáng)于只接種過(guò)三針疫苗的同齡人。

　　這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)來(lái)自2022年1月3日至2月18日的258994名接種者，研究人員對(duì)接種過(guò)四針與只接種了三針的兩組人員進(jìn)行了各項(xiàng)對(duì)比，兩組參試人員的平均年齡均為72歲。

　　相較于只接種三針的人群，接種第四針疫苗的老年人有以下一些益處。在接種后的7天至30天周期內(nèi)：新冠陽(yáng)性比例降低了45%；有癥狀感染比例降低了55%；新冠相關(guān)的住院率下降了68%；重癥率下降了62%；新冠相關(guān)的死亡率下降了74%。

　　在接種后的14天至30天周期內(nèi)：新冠陽(yáng)性比例降低了52%；有癥狀感染比例降低了61%；新冠相關(guān)住院概率下降了72%；重癥率下降了64%；與新冠相關(guān)的死亡率下降了76%。

　　但是，也有研究表明，1.0版老疫苗的第四針對(duì)奧密克戎變異株引發(fā)的感染和發(fā)病并無(wú)太多的預(yù)防作用。3月17日，以色列謝巴醫(yī)療中心的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在600名志愿者中有270人接種了第四劑輝瑞/莫德納疫苗，但是效果并不明顯，接種第四針的人體內(nèi)抗體水平和中和抗體水平，都沒(méi)有比他們接種第三針一個(gè)月后測(cè)得的水平高，而是基本持平。

　　面對(duì)這種情況，中國(guó)需要做的還是要接種第三針。中國(guó)接種疫苗覆蓋率超過(guò)90%，全程接種率超過(guò)87%，但第三針加強(qiáng)免疫的接種率還應(yīng)進(jìn)一步提高。因此，在等待新冠疫苗2.0版本的過(guò)程中，最好是繼續(xù)接種第三針老疫苗，對(duì)人們有保護(hù)作用，至少可以減少發(fā)病率、重癥和病死率。